Nuove terapie neurosteroidee per il post

Neuropsicofarmacologia (2023) Citare questo articolo

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Questo articolo esamina le nuove terapie neurosteroidee per la depressione post-partum, concentrandosi sul loro sviluppo, sui dati degli studi clinici, sulle pratiche attuali e sulle direzioni future in questo entusiasmante campo. Discutiamo l'impatto clinico del brexanolone e di molti altri neurosteroidi, in particolare per quanto riguarda il trattamento della depressione postpartum (PPD) e dei disturbi depressivi maggiori al di fuori del periodo perinatale. C'è stato un crescente interesse per la segnalazione e la modulazione del GABA per quanto riguarda lo sviluppo di circuiti alterati e stati depressivi. Questa base scientifica è servita come base logica per lo sviluppo iniziale del brexanolone. Esaminiamo gli studi clinici a sostegno della sua approvazione da parte della Food and Drug Administration (FDA) come primo antidepressivo ad azione rapida specifico per la PPD e il successivo sviluppo di un programma clinico con brexanolone presso un centro medico accademico, evidenziando anche nuove ricerche e dati provenienti da quel sito come le sfide con la somministrazione di questo farmaco IV. Oltre all’ipotesi della segnalazione GABA, discutiamo le nuove prove che dimostrano che brexanolone inibisce la segnalazione infiammatoria post-infusione, suggerendo che la segnalazione infiammatoria può contribuire all’eziologia della PPD. Infine, descriviamo le nuove e future direzioni nella terapia con neurosteroidi, compreso lo sviluppo di un agente orale, lo zuranolone, e le formulazioni IV e orali di ganaxolone. In definitiva, la speranza è che queste nuove terapie neurosteroidee forniscano un trattamento ad azione rapida per questi disturbi invalidanti e migliorino la nostra comprensione dei meccanismi alla base dei disturbi depressivi.

La depressione postpartum (PPD) è una delle complicanze più comuni del periodo perinatale e comporta una significativa morbilità materna e conseguenze avverse per la madre, il bambino e la famiglia [1]. Il suicidio materno è una delle maggiori cause di mortalità materna. Il periodo perinatale è un periodo di fluttuazioni significative degli ormoni riproduttivi (steroidi), estrogeni e progesterone. Durante il terzo trimestre di gravidanza i livelli di estrogeni e progesterone aumentano notevolmente (da 10 a 50 volte rispetto ai livelli normali al di fuori della gravidanza) e sono accompagnati dall'attivazione dell'asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA) e di conseguenza, notevolmente aumento dei livelli di cortisolo. Al momento del parto e dopo il parto della placenta, i livelli di estrogeni e progesterone diminuiscono rapidamente e l’asse HPA deve compensare rapidamente in risposta a queste drammatiche fluttuazioni ormonali [2, 3].

Gli steroidi riproduttivi hanno anche un ruolo potente nella regolazione della funzione neurale e hanno dimostrato di avere un impatto significativo sulla fisiopatologia della depressione, in particolare nelle donne [4]. Nello specifico, gli steroidi riproduttivi regolano gli enzimi sintetici e metabolici dei neurotrasmettitori tra cui dopamina, norepinefrina, serotonina, glutammato e acido gamma-aminobutirrico (GABA). Inoltre, gli steroidi riproduttivi svolgono un ruolo di primo piano nella regolazione dello stress e dell’asse HPA a più livelli, compreso il gene dell’ormone ipotalamico di rilascio della corticotropina (CRH) e le molteplici interazioni tra i recettori degli estrogeni e dei glucocorticoidi [5, 6].

Il trattamento farmacologico gold standard per la PPD si è concentrato sull’uso di antidepressivi indicati per il disturbo depressivo maggiore al di fuori del periodo perinatale, tra cui gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) sono i più comuni. Tuttavia, gli SSRI o altri antidepressivi non offrono una risposta terapeutica rapida, né sono specifici per la PPD. Inoltre, molte donne non hanno una risposta adeguata al trattamento e non raggiungono la remissione dei sintomi [7]. Di conseguenza, si è verificato un grande bisogno insoddisfatto di nuove terapie per la PPD che siano specifiche e affrontino la fisiopatologia sottostante. Inoltre, è emersa una forte necessità di sviluppare terapie antidepressive che agiscano rapidamente e possano alleviare la sofferenza associata a un episodio depressivo il più rapidamente possibile. Ciò è particolarmente importante durante il periodo postpartum, che è un momento particolarmente vulnerabile per la madre, il bambino e la famiglia. Durante il periodo acuto postpartum, la madre (e la famiglia) hanno sostanziali responsabilità di prendersi cura del nuovo bambino, e questa è una finestra critica per l’attaccamento madre-bambino. Nelle madri con depressione postpartum, la genitorialità può essere interrotta che può manifestarsi come ridotta reattività materna, disimpegno, ritiro o intrusività nei confronti del bambino [8, 9]. Di conseguenza, c’è un urgente bisogno di un trattamento ad azione rapida per affrontare il peso dei sintomi associati alla depressione postpartum.