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Trasduzione del segnale e terapia mirata volume 8, numero articolo: 386 (2023) Citare questo articolo

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La variabilità individuale nella risposta ai farmaci (IVDR) può essere una delle principali cause di reazioni avverse ai farmaci (ADR) e di terapie prolungate, con conseguente notevole onere sanitario ed economico. Nonostante le approfondite ricerche in farmacogenomica riguardanti l’impatto del background genetico individuale sulla farmacocinetica (PK) e sulla farmacodinamica (PD), la diversità genetica spiega solo una percentuale limitata di IVDR. Studi recenti hanno evidenziato il ruolo del microbiota intestinale, noto anche come secondo genoma, e dei suoi metaboliti nel modulare gli esiti terapeutici nelle malattie umane. Di conseguenza, il campo fiorente della farmacomicrobiomica mira a esplorare la correlazione tra variazione del microbiota e IVDR o ADR. Questa recensione presenta una panoramica aggiornata delle complesse interazioni tra il microbiota intestinale e gli agenti terapeutici classici per le malattie sistemiche umane, tra cui il cancro, le malattie cardiovascolari (CVD), le malattie endocrine e altre. Riassumiamo come il microbiota, direttamente e indirettamente, modifica l’assorbimento, la distribuzione, il metabolismo e l’escrezione (ADME) dei farmaci. Al contrario, i farmaci possono anche modulare la composizione e la funzione del microbiota intestinale, portando a cambiamenti nel metabolismo microbico e nella risposta immunitaria. Discutiamo anche delle sfide pratiche, delle strategie e delle opportunità in questo campo, sottolineando la necessità fondamentale di sviluppare un approccio innovativo alla multi-omica, integrare vari tipi di dati, compresi i dati genomici umani e del microbiota, nonché tradurre i dati di laboratorio nella pratica clinica. . Per riassumere, la farmacomicrobiomica rappresenta una strada promettente per affrontare l’IVDR e migliorare i risultati dei pazienti, e ulteriori ricerche in questo campo sono fondamentali per sbloccare il suo pieno potenziale per la medicina di precisione.

Perché un farmaco con una buona risposta per un paziente, ma non per il successivo, o in alcuni casi, porta a gravi reazioni avverse ai farmaci (ADR), ovvero variabilità individuale nella risposta al farmaco (IVDR)? Le risposte sono complicate e sfaccettate. Innanzitutto, i tassi di risposta terapeutica dei diversi farmaci causati dall’IVDR differiscono. Secondo un sondaggio, gli inibitori della cicloossigenasi-2 (COX-2) mostrano il tasso di risposta più notevole (80%) tra i farmaci usati per trattare varie malattie, mentre la chemioterapia tumorale mostra il tasso di risposta più basso (25%).1 Inoltre, la risposta i tassi per vari altri farmaci variavano dal 50 al 75%, indicando che una percentuale significativa di pazienti non ha tratto beneficio da questi trattamenti.1 In secondo luogo, il tasso di ADR causate dall’IVDR non è la stessa cosa. Le ADR sono un evento comune e possono avere un impatto sostanziale sulla morbilità, sulla mortalità e sui costi sanitari.2,3,4,5 Ad esempio, le ADR hanno rappresentato circa il 4,93% dei ricoveri di emergenza in Cina, e la maggior parte di essi erano prevenibili ( circa il 73,7%).6 Tuttavia, l’IVDR rende complicata la prevenzione delle ADR. Questi fatti sottolineano l’urgente necessità di comprendere meglio l’IVDR per soddisfare i farmaci altamente efficaci o prevenire le ADR.

La medicina di precisione mira a sviluppare interventi medici su misura sulla base degli elementi genetici, ambientali e dello stile di vita di un individuo.7,8,9 Tuttavia, l'IVDR rappresenta un grave ostacolo all'implementazione della medicina di precisione, poiché rappresenta una sfida per prevedere l'efficacia dei farmaci e identificare i pazienti che sono a rischio di ADR.10,11,12,13 Di conseguenza, è fondamentale sviluppare biomarcatori migliorati in grado di prevedere l'efficacia e la tossicità dei farmaci al fine di implementare con successo la medicina di precisione.

La farmacogenetica si concentra sull'identificazione di varianti genetiche che influenzano il metabolismo dei farmaci, il trasporto, la farmacodinamica (PD) e altri.14,15,16,17,18,19 La farmacogenomica è un campo più ampio che considera l'intero genoma e il suo impatto sulla risposta ai farmaci.11, 13,20,21,22,23,24,25,26 Nonostante i progressi compiuti nella farmacogenetica e nella farmacogenomica, gli studi per determinare l'IVDR hanno dimostrato che il genoma umano contribuisce ovunque tra il 20% e il 95% della variabilità (questa percentuale può variare a seconda sul modello di malattia).27 Pertanto, i fattori genetici da soli non sono sufficienti per spiegare l’IVDR e anche fattori aggiuntivi (come la diversità nello spettro del microbiota intestinale) possono essere importanti.28,29,30,31,32,33,34